台灣聯合醫學會學術演講：全身性紅斑狼瘡傳統關鍵藥物奎寧

作者：高瑞鴻醫師

很榮幸受到恩師台大醫院謝松洲教授的邀請，在11月9日與其他三位同事一起合作演講「全身性紅斑狼瘡的治療趨勢與進展」。

我負責介紹「傳統關鍵藥物奎寧」。

奎寧就是現在的必賴克瘻，是全身性紅斑狼瘡的治療中不可或缺的基礎藥物，有非常重要和難以取代的地位。在其他免疫疾病，如類風溼性關節炎等，也很常使用。

為什麼呢? 

多年累積的資料告訴我們：奎寧可以預防疾病復發、減少住院，甚至降低死亡率等等好處。

奎寧的特別之處在於，在調控免疫系統的同時，又不會降低免疫力讓感染風險增加；此外還有預防血栓、降低病患懷孕併發症的風險(懷孕也可以使用)、改善血糖血脂等等的作用。

雖然近年奎寧眼病變的研究發現讓藥物使用上有一些需要留意的地方，但由於相對於紅斑狼瘡可能造成的傷害，以及藥物風險可以監測和透過調整劑量來降低風險，奎寧仍是非常重要的藥物。

有趣的是，奎寧真正被用來治療自體免疫疾病，其實是1950年代以後的事情。

從17世紀它被發現以來，一直是一種重要的抗瘧疾藥物。

一個知識點：有一種調酒叫Gin Tonic，其實一開始是作為含有奎寧的藥酒。

當時英國東印度公司讓殖民地的士兵服用奎寧水來預防瘧疾，但奎寧很苦。為了讓藥物更好入口，在藥水加入了糖、檸檬、酒，就成了今天的Gin Tonic。

如果到餐廳或酒吧點Gin Tonic，可以品嘗到酸甜中帶些苦味的風味。不只是奎寧的味道，也是歷史的餘韻喔。

奎寧視網膜病變 podcast訪談

作者：高瑞鴻醫師

應醫知彼的邀請，與藍鼎淵醫師對談，錄了一集podcast來探討奎寧視網膜病變。

收聽podcast：奎寧的光明與陰影：風濕科醫師角度看奎寧眼病變 ft. 高瑞鴻 & 藍鼎淵醫師

內容引用多篇研究的資料，比較深入，主要是給醫療人員參考。

簡單版本直接看結論的話可以看這裡：[藥物] 關於奎寧眼病變的五個關鍵問題

重點終歸一句話：用藥的目的是治療疾病，檢查的目的讓藥物能夠更好的協助病人。

先天性心臟傳導阻滯: 帶有SSA/Ro抗體的準媽媽，懷孕前要先知道的事

作者：高瑞鴻醫師

在懷孕過程中，SSA/Ro抗體可能從母體穿過胎盤進入胎兒，導致胎兒一系列相關的臨床表現，包括先天性心臟傳導阻滯(congenital heart block)、皮膚紅疹、血球低下、肝功能異常等，通稱為新生兒紅斑狼瘡 (neonatal lupus erythematosus)。其中嚴重且永久的併發症是先天性心臟傳導阻滯，發生的風險為2%；若之前曾經發生過，則復發風險為20%。

由於媽媽的抗體大約在懷孕16週以後可以穿過胎盤，因此發生先天性心臟傳導阻滯的最高風險期間大約是在懷孕16-24週的時候。

那些疾病會有SSA/Ro抗體?

SSA/Ro抗體是自體免疫疾病最常見的抗體之一。

SSA/Ro抗體常出現在最常出現在全身性紅斑狼瘡、乾燥症的病患，也可能伴隨皮肌炎、硬皮症或未分化結締組織疾病一起出現。

發生先天性心臟傳導阻滯會怎麼樣?

如果發生先天性心臟傳導阻滯，有9-25%的風險導致胎兒死亡、5-13%的風險導致幼年期以前死亡，存活的嬰兒也幾乎需終身需要裝設心臟節律器，長久也可能面臨心臟衰竭的風險。

那麼，我們可以做什麼來早期偵測和預防呢?

早期偵測

監測主要仰賴自我胎心音和產科胎兒超音波的監測。

早期診斷一直是個難題。

研究證實，由病患錄製胎心音、由小兒心臟科醫師判讀錄音、配合緊急超音波確認診斷的方式，能夠成功早期發現先天性心臟傳導阻滯的發生。

但在現實環境，比較務實的作法大概是使用市面上可購得的胎心音監測設備，配合密集的產科超音波檢測胎兒心律。不過，因為初期的心臟傳導阻滯不容易靠自行監測胎心音來發現，所以等到胎心音明顯的變慢或是不規律很可能已經進展到較後期的病變。

風險評估

是不是每個有SSA/Ro抗體的病患的風險都相同呢?

對於第二胎以上的病患，最重要的資訊就是上一胎有沒有發生? 如一開始提到的，之前有發生過vs沒發生的後續風險是20% vs 2%，是10倍高的風險。

除此之外，SSA/Ro抗體的檢驗數字高低也是重點。

血液抗體檢驗數字較高的病患發生先天性心臟傳導阻滯的機率也較高；相對的，抗體濃度較低的病患患發生風險則較低。只是在實務中，到底多少算是高、多少算是低，並沒有一個絕對的切點。各家醫院使用的檢驗試劑廠牌也可能不同，因此所謂抗體的高低在不同醫院之間的認定也可能不同。

預防與治療

預防的部分，過去陸續有報告顯示，使用奎寧可以降低發生先天性心臟傳導阻滯的風險。

2018年有一個針對專家的意見調查顯示，49位專家中有將近70%會使用奎寧來預防先天性心臟傳導阻滯，且多數專家建議懷孕前就開始使用。

一篇2020年發表的臨床試驗結果也顯示：對於曾經發生過先天性心臟傳導阻滯的孕婦，如果在懷孕初期就開始使用奎寧，可以將風險從18%降到7.4%。所以，對於帶有SSA/Ro抗體的病患而言，奎寧是目前唯一證實有預防效果的藥物。

另一方面，如果是已經診斷有先天性心臟傳導阻滯的時候，治療效果就較無把握。可以嘗試使用類固醇或免疫球蛋白，但如果已經是後期的病變，能夠回復的機會較小。

結論

以上討論了這麼多，但其實有些患者是在懷孕中發現了胎兒先天性心臟傳導阻滯，才知道自己有SSA/Ro抗體，進而診斷自體免疫疾病。

對於本來就已經知道有SSA/Ro抗體的病患來說，比如常見是乾燥症、紅斑狼瘡的病患，懷孕時請務必跟醫師諮詢相關風險喔。

參考資料：

1. Rheumatology (Oxford). 2018 Jul 1;57(suppl_5):v9-v17. 

2. Front Pediatr. 2020; 8: 607515.

3. Arthritis Rheumatol. 2023 Nov 10. doi: 10.1002/art.42733. Online ahead of print.

4. J Am Coll Cardiol. 2020 Jul 21;76(3):292-302. 

5. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):3-18.

6. Arthritis Rheumatol. 2023 Sep;75(9):1556-1565.

[藥物] 關於奎寧眼病變的五個關鍵問題

作者：高瑞鴻醫師

奎寧(必賴克廔, Plaquenil)是一種免疫調節藥物，對於風濕免疫疾病的治療中有非常重要的地位。

奎寧CP值極高，效果也獨一無二、難以取代。

但不少病患也相當關心奎寧眼病變的風險。

先說結論：奎寧在安全劑量下使用，發生視網膜病變的風險低。長期使用可透過定期檢查、早期發現無症狀的病變。

奎寧眼病變是什麼? 有什麼症狀?

奎寧可能累積在視網膜、造成視網膜病變。

病變早期幾乎沒有症狀，進展緩慢；如果到嚴重的階段可能會視力模糊，尤其是在晚上光線黯淡的時候比較明顯。

有吃藥就會發生嗎? 發生機率是多少?

不同研究發現，視網膜病變的機率大約介在1%到7.5%之間，主要跟用藥的劑量和用藥時間長度有關。

在安全劑量之下，使用10年以內的病變風險不到2%。如果使用時間長達20年，發生病變的風險則大約是20%。

另外一個長期研究則顯示較低的風險：即使用藥時間長達11-15年，病變的風險只有3.3%。如果長達20年，則是11%。就是用藥長達20年的病患，10個人只有一個影響到視網膜。

而且，這些藉由篩檢診斷的病患多數都是無症狀或是症狀輕微的。也就是說，絕大多數使用奎寧的病患都能夠安全的持續治療。

要怎麼檢查?

長期使用奎寧的病患，如果使用超過5年，要請眼科醫師檢查有無發生藥物造成的視網膜病變，之後每年追蹤一次。

使用包含光學同調斷層掃描檢查(SD-OCT)等精密的檢查方式，可以找到早期的病變。

透過篩檢發現的視網膜病變多半都是早期，沒有症狀或症狀輕微。

如果覺得看東西不清楚，是不是先停藥比較好?

應該要先找眼科醫師做完整的檢查，仔細釐清看不清楚或眼睛不舒服的原因。

其實，看不清楚或眼睛不舒服的原因很多，白內障、近視、老花、乾眼也都是常見原因，奎寧相關的反而是少數。

隨意停藥對病患來說是一個很大的損失。不只是放棄藥物的保護效果，也可能錯失其他疾病早期發現和治療的時機。

我還是很擔心，怎麼辦?

用藥的考量，除了藥物可能的副作用以外，還要考慮疾病本身有沒有控制穩定、有沒有其他藥物可以選用、替代藥物有沒有更安全等等。

最核心的問題是疾病怎麼樣可以治療到穩定，而藥物是讓我們達到治療目標的方式。

治療計畫需要通盤考慮，自行偷偷停藥是最糟糕的選項。如果有疑問歡迎回診跟醫師討論。

結論

1. 奎寧好處很多，且是少數不增加感染風險的藥物。
2. 安全劑量下使用，發生視網膜病變風險低。
3. 使用超過5年以上，建議每年到眼科進行篩檢。如果有看不清楚的症狀，也應到眼科檢查原因。千萬不要自行隨意停藥。

參考資料：

1. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1453-60. 

2. Hydroxychloroquine Blood Levels Predict Hydroxychloroquine Retinopathy. Arthritis Rheumatol. 2020 Mar;72(3):448-453.